Sobre alfa-n-acetilgalactosaminidas lisosomales...

¿Qué es la alfa-n-acetilgalactosaminida lisosomal...?

La enfermedad de Schindler es un trastorno metabólico hereditario raro caracterizado por la actividad deficiente de la enzima lisosomal alfa-N-acetilgalactosaminidasa (alfa-NAGA o alfa-galactosidasa B). El defecto enzimático conduce a la acumulación anormal de ciertos compuestos complejos (glucoesfingolípidos, glucoproteínas y oligosacáridos), que tienen residuos de N-acetilgalactosaminilo terminales o preterminales en muchos tejidos del cuerpo y en la orina. Existen dos formas principales de la enfermedad de Schindler: una forma grave que comienza en la infancia (tipo I) y una forma más leve que comienza en la edad adulta (tipo II). Algunos investigadores han propuesto una forma de enfermedad de Schindler tipo III que es menos grave que el tipo I, pero más grave que el tipo II. Los síntomas específicos y la gravedad de la enfermedad de Schindler pueden variar de una persona a otra. La enfermedad de Schindler es causada por mutaciones en el gen NAGA y se hereda como un rasgo autosómico recesivo.

La enfermedad de Schindler pertenece a un grupo de enfermedades conocidas como trastornos de almacenamiento lisosomal. Dentro de las células, los lisosomas son pequeños compartimentos u orgánulos que están unidos por membranas. Funcionan como las unidades digestivas primarias de las células. Las enzimas dentro de los lisosomas descomponen o digieren determinados nutrientes y desechos celulares. Los niveles bajos o la inactividad de estas enzimas conducen a la acumulación anormal de las sustancias que normalmente descomponen, lo que da como resultado el agrandamiento y el aumento del número de lisosomas dentro de las células del cuerpo, así como la fuga de sus contenidos almacenados. Estas alteraciones pueden interferir con la función celular normal y causar las manifestaciones de la enfermedad.

¿Cuáles son los síntomas de las alfa-n-acetilgalactosaminidas lisosomales...?

Algunos investigadores han dividido la enfermedad de Schindler en tres tipos distintos. El tipo I es una forma grave que ocurre durante la infancia y se asocia con síntomas neurológicos. El tipo II es una forma más leve del trastorno que comienza generalmente en la edad adulta y presenta síntomas neurológicos leves, si los hay. El tipo III es una forma intermedia cuyo inicio y gravedad se encuentran entre los otros dos. En consecuencia, la gravedad y los síntomas específicos de la enfermedad de Schindler pueden variar mucho de los pacientes de una familia a los de otra.

Es importante tener en cuenta que es posible que las personas afectadas no tengan todos los síntomas que se describen a continuación. Las personas afectadas deben hablar con su médico y equipo médico sobre su caso específico, los síntomas asociados y el pronóstico general.

ENFERMEDAD DE SCHINDLER TIPO I

La enfermedad de Schindler tipo I, la forma clásica de la enfermedad, comienza en la infancia. Los niños afectados se desarrollan normalmente hasta aproximadamente los 9 meses a 1 año de edad. Entonces pueden comenzar a mostrar un retraso en la adquisición de habilidades que requieren la coordinación de la actividad mental y muscular (retraso psicomotor). Después de un período de tales retrasos en el desarrollo, los niños afectados pueden comenzar a perder las habilidades físicas y mentales previamente adquiridas (retroceso en el desarrollo); dicha regresión puede comenzar aproximadamente a los 2 años de edad. Los niños afectados pueden comenzar a mostrar una variedad de síntomas neurológicos, como debilidad muscular y disminución del tono muscular (hipotonía); espasmos musculares involuntarios que resultan en movimientos lentos y rígidos (espasticidad), desalineación de los ojos (estrabismo); movimientos oculares rápidos e involuntarios (nistagmo); y/o discapacidad visual debido al deterioro gradual de los nervios de los ojos (atrofia óptica). También pueden experimentar espasmos musculares breves, similares a descargas eléctricas, en los brazos, las piernas o todo el cuerpo (movimientos mioclónicos y convulsiones de gran mal).

ENFERMEDAD DE SCHINDLER TIPO II

En la forma adulta de la enfermedad de Schindler (también conocida como enfermedad de Schindler tipo II o enfermedad de Kanzaki), los síntomas pueden no aparecer hasta la segunda o tercera década de la vida. Un síntoma distintivo de la enfermedad de Schindler tipo II es la afectación de pequeños vasos sanguíneos (telangiectasia) en la piel que causan pequeñas lesiones rojizas en la piel y un aumento de su capa córnea (estrato córneo; hiperqueratosis) denominadas angioqueratomas. La dilatación de los vasos linfáticos pequeños puede provocar hinchazón (linfedema), especialmente en las extremidades inferiores.

Los angioqueratomas pueden estar restringidos primero a una sola área (localizados), como la parte inferior del torso, y luego aparecer en ubicaciones adicionales (p. ej., desde la parte inferior del torso hasta el área del tórax). Estas lesiones rojizas pueden ser planas o elevadas y varían en color, y pueden ocurrir en grupos. Las personas afectadas también pueden tener estas lesiones en otras áreas del cuerpo, como las membranas mucosas, incluida la boca y los ojos.

Las personas con la enfermedad de Schindler tipo II también tienen un deterioro intelectual leve, pero no muestran las complicaciones neurológicas graves asociadas con la enfermedad de Schindler tipo I. Las personas con la enfermedad de Schindler tipo II también pueden desarrollar rasgos faciales distintivos que incluyen rasgos levemente toscos, labios gruesos, nariz deprimida puente y una punta agrandada de la nariz. Se han informado síntomas adicionales en la literatura médica que incluyen vértigo, pérdida de audición, zumbido en los oídos (tinnitus) y debilidad muscular. Los pacientes también pueden experimentar crisis de dolor. Se cree que muchas de las últimas manifestaciones se deben al almacenamiento lisosomal.

ENFERMEDAD DE SCHINDLER TIPO III

La enfermedad de Schindler tipo III, es una forma intermedia del trastorno. Los síntomas pueden variar desde un deterioro intelectual más grave, disfunción neurológica y convulsiones hasta problemas neurológicos y psiquiátricos más leves, como retrasos en el habla y el lenguaje y síntomas leves parecidos al autismo.

¿Cuáles son las causas de las alfa-n-acetilgalactosaminidas lisosomales...?

La enfermedad de Schindler es causada por mutaciones en el gen NAGA. Estas mutaciones se heredan como rasgos autosómicos recesivos. Las enfermedades genéticas están determinadas por la combinación de mutaciones para un rasgo particular que se encuentran en los cromosomas recibidos del padre y la madre. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda un gen anormal para el mismo rasgo de cada padre. Si un individuo recibe un gen normal y un gen de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen defectuoso y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 por ciento con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres es del 50 por ciento con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25 por ciento. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Los investigadores han determinado que el gen NAGA (alfa-N-acetilgalactosaminidasa) está ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 22 (22q13.2). Los cromosomas, que están presentes en el núcleo de las células humanas, llevan la información genética de cada individuo. Las células del cuerpo humano normalmente tienen 46 cromosomas. Los pares de cromosomas humanos se numeran del 1 al 22 y los cromosomas sexuales se denominan X e Y. Los hombres tienen un cromosoma X y uno Y y las mujeres tienen dos cromosomas X. Cada cromosoma tiene un brazo corto designado como "p" y un brazo largo designado como "q". Los cromosomas se subdividen en muchas bandas numeradas. Por ejemplo, “cromosoma 22q13.2” se refiere a la subbanda 2 de la banda 13 en el brazo largo del cromosoma 22. Las bandas numeradas especifican la ubicación de los miles de genes que están presentes en cada cromosoma.

Los investigadores han determinado que el gen NAGA contiene instrucciones para generar (codificar) una enzima conocida como alfa-N-acetilgalactosaminidasa (alfa-NAGA). Las tres formas de la enfermedad de Schindler se caracterizan por niveles muy bajos o actividad deficiente de esta enzima. Los niveles bajos o la ausencia de actividad de la enzima conducen a la acumulación anormal de ciertos compuestos complejos (glucoesfingolípidos, glucoproteínas y oligosacáridos) en ciertos tejidos del cuerpo y en la orina.

Aunque las mutaciones en el gen NAGA están claramente relacionadas con la acumulación de compuestos complejos que contienen residuos de alfa-N-acetilgalactosaminilo en el cuerpo, algunos investigadores han cuestionado si las mutaciones en el gen NAGA causan los síntomas neurológicos asociados con la enfermedad de Schindler. Aunque todos los individuos con la enfermedad de Schindler tienen mutaciones en el gen NAGA, no todos desarrollan síntomas neurológicos. Los síntomas neurológicos severos de la enfermedad de Schindler tipo I están asociados con inflamaciones características al final de las fibras nerviosas (axones). Estas hinchazones pueden denominarse hinchazones axonales distróficas o “esferoides”. Los esferoides son característicos de una distrofia neuroaxonal, una alteración severa de las células nerviosas. Estas inflamaciones parecen interrumpir la función nerviosa adecuada al bloquear la transmisión de impulsos entre las células nerviosas. Algunos investigadores sospechan que otros factores, además o en lugar de las mutaciones del gen NAGA, pueden causar el desarrollo de los síntomas neurológicos de la enfermedad de Schindler. Por ejemplo, algunos investigadores han especulado que las personas con la enfermedad de Schindler que tienen síntomas neurológicos pueden tener mutaciones adicionales en un gen no relacionado. Sin embargo, no existe evidencia concluyente que confirme esta teoría. Se necesita más investigación para determinar los complejos mecanismos exactos que finalmente causan la distrofia neuroaxonal de la enfermedad de Schindler.

¿Cuáles son los tratamientos para las alfa-n-acetilgalactosaminidas lisosomales...?

No existe una terapia específica para las personas con la enfermedad de Schindler. El tratamiento de la enfermedad de Schindler se dirige hacia los síntomas específicos que son evidentes en cada individuo.

El asesoramiento genético puede ser beneficioso para las personas afectadas y sus familias. Otro tratamiento es sintomático y de apoyo.

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