El síndrome de Fraser es un trastorno genético raro que se caracteriza por la unión parcial de los dedos de las manos y/o los pies (sindactilia parcial), anomalías renales, malformaciones genitales y/o, en algunos casos, fusión completa de los párpados (criptoftalmos) que puede asociarse con malformaciones de los ojos, causando ceguera. En los bebés con síndrome de Fraser, las malformaciones renales pueden incluir desarrollo inadecuado (displasia), subdesarrollo (hipoplasia) o ausencia de uno o ambos riñones (agenesia renal unilateral o bilateral). En los hombres afectados, es posible que uno o ambos testículos no desciendan al escroto (criptorquidia), la abertura urinaria (meato) puede estar colocada de manera anormal en la parte inferior del pene (hipospadias) y/o el pene puede ser anormalmente pequeño (micropene). ). Las mujeres afectadas pueden tener trompas de Falopio malformadas, un clítoris anormalmente agrandado (clitoromegalia) y/o un útero de forma anormal (útero bicorne). Además, los pliegues de piel a ambos lados de la abertura vaginal (labios) pueden estar anormalmente fusionados. Los bebés y los niños con síndrome de Fraser también pueden tener anomalías adicionales, incluidas malformaciones del oído medio y externo que pueden provocar problemas de audición. El síndrome de Fraser se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo.

El síndrome de Fraser se caracteriza por múltiples anomalías físicas.

La falta de formación adecuada de los párpados (criptoftalmos) es la anomalía más común, que se observa en el 93% de las personas afectadas. Otras formas menos comunes de criptoftalmos que se observan en estos individuos son solo un ojo completamente cubierto por piel, o uno o ambos ojos parcialmente cubiertos. Además, existen otras posibles malformaciones de los ojos como ojos pequeños (microftalmía), ausencia de ojos (anoftalmía), conductos lagrimales ausentes o malformados (conductos nasolagrimales) y aumento de la distancia entre los ojos (hipertelorismo). Estas anomalías oculares conducen a la pérdida o deterioro de la visión.

La sindactilia cutánea es otra anomalía común en las personas con síndrome de Fraser. Las personas afectadas suelen tener los tres dedos medios unidos y los tres dedos medios unidos, pero los otros dedos de manos y pies también pueden estar unidos.

Otro signo común son las anomalías renales, como la ausencia de uno o ambos riñones (agenesia renal unilateral o bilateral). Otras malformaciones renales pueden incluir un desarrollo inadecuado (displasia) y subdesarrollo (hipoplasia).

Las malformaciones genitales son comunes en personas con FS. En los hombres afectados, es posible que uno o ambos testículos no desciendan al escroto (criptorquidia), la abertura urinaria (meato) puede estar colocada de manera anormal en la parte inferior del pene (hipospadias) y/o el pene puede ser anormalmente pequeño (micropene). ). Las mujeres afectadas pueden tener trompas de Falopio malformadas, un clítoris anormalmente agrandado (clitoromegalia), un útero de forma anormal con dos extensiones en forma de cuerno (útero bicorne) y/o vagina anormalmente cerrada o ausente (atresia vaginal). Los genitales externos de algunas personas afectadas pueden no tener la apariencia típica de un hombre o una mujer (genitales ambiguos).

Las anomalías de las vías respiratorias son otro signo común en las personas con FS. Puede haber malformaciones de la caja de la voz (laringe) (estenosis o atresia laríngea), lo que significa que es más estrecha que el promedio o está bloqueada. Las malformaciones de la nariz y los pulmones también son comunes. Esto puede causar dificultades respiratorias que conducen a una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal.

Otros posibles signos y síntomas son:

• Boca: una abertura o hendidura en el techo de la boca (paladar hendido), dificultad en los movimientos de la lengua, superposición de los dientes porque no hay suficiente espacio para que todos los dientes encajen correctamente dentro de la boca (apiñamiento dental)
• Nariz: nariz ancha, aplanamiento de la parte superior de la nariz (puente nasal deprimido), hendiduras profundas en el costado de cada fosa nasal, estrechamiento anormal de la abertura nasal posterior (estenosis coanal)
• Oídos: malformaciones de la estructura del oído, deterioro o pérdida de la audición
• Ojos: ausencia del globo ocular (anoftalmía)
• Cara: crecimiento de vello que se extiende desde la frente hasta las cejas, falta de cejas y/o pestañas
• Mama: pezones muy separados (amplia distancia intermamilar)
• Cardiovascular: estructura anormal del corazón (morfología anormal del corazón)
• Sistema respiratorio: subdesarrollado/pulmón pequeño (hipoplasia pulmonar)
• Sistema digestivo: anormalidad del intestino delgado, hígado, anormalidad del ano, anormalidad de la estructura del ombligo (morfología anormal del ombligo)
• Sistema endocrino: anormalidad del timo
• Sistema inmunológico: inmunodeficiencia severa de células T
• Sistema esquelético: anormalidad del hueso púbico (sínfisis púbica ancha) ausencia/esternón subdesarrollado (aplasia/hipoplasia del esternón)
• Sistema nervioso: discapacidad intelectual, cabeza pequeña (microcefalia), formación incompleta de los huesos de la columna (mielomeningocele)

El síndrome de Fraser es causado por cambios (mutaciones) en los genes FRAS1, FREM1, FREM2 o GRIP1). Más específicamente, el síndrome de Fraser 1 (FRASRS1) está causado por mutaciones en el gen de la subunidad 1 del complejo de matriz extracelular de Fraser (FRAS1). El síndrome de Fraser 2 (FRASRS2) es causado por mutaciones en el gen de la proteína 2 de la matriz extracelular relacionada con FRAS1 (FREM2). El síndrome de Fraser 3 (FRASRS3) es causado por mutaciones en el gen de la proteína 1 que interactúa con el receptor de glutamato (GRIP1). Las mutaciones del gen FRAS1 son la causa más común del síndrome de Fraser y representan aproximadamente la mitad de los casos de SF; mientras que las mutaciones del gen FREM2 y del gen GRIP1 representan un porcentaje menor de casos.

Los genes proporcionan instrucciones para crear proteínas que desempeñan un papel fundamental en muchas funciones del cuerpo. Cuando se produce una mutación de un gen, el producto proteico puede ser defectuoso, ineficaz, estar ausente o producirse en exceso. Dependiendo de las funciones de la proteína en particular, esto puede afectar muchos sistemas de órganos del cuerpo, incluido el cerebro.

Los genes FRAS1 y FREM2 producen proteínas (proteínas FRAS1 y FREM2, respectivamente) que funcionan juntas como parte del complejo FRAS/FREM. Una de las funciones del complejo FRAS/FREM es conectar las diferentes capas de la piel, una encima de la otra, para formar esencialmente la piel. Su función es importante durante el período embrionario antes del nacimiento. Este grupo de proteínas juega un papel en el correcto desarrollo de la piel, los órganos internos, incluidos los riñones y otros tejidos. Por lo tanto, una mutación en el gen FRAS1 o FREM2 hace que su proteína respectiva sea defectuosa, por lo que el complejo FRAS/FREM no puede funcionar correctamente y, por lo tanto, conduce a un desarrollo inadecuado de la piel, los órganos internos y otros tejidos. Este desarrollo inadecuado finalmente provoca signos y síntomas como criptoftalmos, sindactilia cutánea y agenesia renal. El gen GRIP1 produce la proteína GRIP1 que asegura que las proteínas FRAS1 y FREM2 lleguen a su ubicación correcta dentro de la célula para llevar a cabo su función. Las mutaciones en el gen GRIP1 impiden el normal funcionamiento de las proteínas FRAS1 y FREM2, provocando un desarrollo inadecuado de la piel, órganos internos y otros tejidos.

El síndrome de Fraser se hereda con un patrón autosómico recesivo. Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda el mismo gen anormal/mutado para el mismo rasgo de cada padre. Si un individuo recibe un gen normal y un gen de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero por lo general no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen defectuoso y, por lo tanto, tengan un hijo afectado es del 25 % en cada embarazo. El riesgo de tener un hijo portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La posibilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres y sea genéticamente normal para ese rasgo en particular es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.

Todos los individuos portan algunos genes anormales. Los padres que son parientes cercanos (consanguíneos) tienen una mayor probabilidad que los padres no emparentados de tener el mismo gen anormal, lo que aumenta el riesgo de tener hijos con un trastorno genético recesivo.

Actualmente no existe una cura para el síndrome de Fraser. El tratamiento de la FS puede incluir cirugía para corregir algunas de las malformaciones asociadas con este trastorno según su gravedad. Otro tratamiento es sintomático y de apoyo. Se requiere un equipo de especialistas para evaluar a cada paciente y determinar formas de tratar los síntomas. El pronóstico sin tratamiento depende de la gravedad de las anomalías específicas del paciente, especialmente las malformaciones de las vías respiratorias y las imperforaciones anales. Desafortunadamente, la muerte en el primer año de vida es común en niños con anomalías graves.

Se recomienda asesoramiento genético para las familias de niños con este trastorno.